Efficacy and Safety of Blinatumomab for the Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia: A Systemic Review and Meta-Analysis.

OBJECTIVE: The aim was to evaluate the efficacy and safety of blinatumomab monotherapy for the treatment of relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (R/R B-ALL). METHODS: PubMed, Embase, Web of Science, and Cochrane Library were searched to collect clinical studies related to blinatumomab. The primary outcome measures were complete remission (CR), and minimal residual disease (MRD) response. Prognostic indicators included overall survival (OS) and relapse-free survival time (RFS). Grade ≥3 adverse reactions were mainly analyzed for safety, including cytokine release syndrome (CRS), neurological events and hematological toxicity. The heterogeneity was quantified by I2 statistic, which reflected the proportion of the true heterogeneity to the variance of the total effect size. Studies were considered heterogeneous if the I2 statistic was greater than 50%, and conversely, studies were homogeneous. RESULTS: A total of 18 studies involving 1,373 patients were included. The analysis results showed a CR rate of 54% (95%CI:44%-64%) and an MRD response rate of 43% (95%CI:34%-51%). The CR rate was higher in patients with bone marrow (BM) blast <50% than in patients with BM blast ≥50% (71% vs. 34%). The median OS and RFS were 8.16 months (95%CI:6.64-9.69) and 6.02 months (95%CI:4.63-7.41), respectively. For safety analysis, the incidence of grade ≥3 adverse events (AEs) was 80% (95%CI:72%-88%), the incidence of grade ≥3 neurological toxicity was 7% (95%CI:4%-11%), and the incidence of grade ≥3 CRS was 3% (95%CI:2%-5%). However, the mixture of retrospective and prospective studies led to heterogeneity to some extent in this meta-analysis. CONCLUSION: Blinatumomab is effective in the treatment of R/R B-ALL with a controlled occurrence of AEs and a reliable safety profile.

Guía de práctica clínica para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica: guía para profesionales de la salud / Clinical practice guideline for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: a guide for health care professionals

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia caracterizada por la proliferación y acumulación clonal de células B maduras, que típicamente co-expresan los antígenos de superficie CD5 ­ CD23, dentro de la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo y otros tejidos . Esta patología es considerada el tipo de leucemia más común en personas adultas en países occidentales, y se considera una enfermedad de adultos mayores, con una mediana de edad al diagnóstico de 70 años .

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a neoplasm characterized by the proliferation and clonal accumulation of mature B cells, which typically co-express the CD5 - CD23 surface antigens, within the blood, bone marrow, lymph nodes, spleen and other tissues. This pathology is considered the most common type of leukemia in adults in Western countries, and is considered a disease of older adults, with a median age at diagnosis of 70 years.

VLX1570 induces apoptosis through the generation of ROS and induction of ER stress on leukemia cell lines.

A novel proteasome deubiquitinase inhibitor, VLX1570, has been highlighted as a promising therapeutic agent mainly for lymphoid neoplasms and solid tumors. We examined in vitro effects of VLX1570 on eight myeloid and three lymphoid leukemia cell lines. From cell culture studies, 10 out of 11 cell lines except K562 were found to be susceptible to VLX1570 treatment and it inhibited cell growth mainly by apoptosis. Next, to identify the signaling pathways associated with apoptosis, we performed gene expression profiling using HL-60 with or without 50 nmol/L of VLX1570 for 3 hours and demonstrated that VLX1570 induced the genetic pathway involved in "heat shock transcription factor 1 (HSF1) activation", "HSF1 dependent transactivation", and "Regulation of HSF1 mediated heat shock response". VLX1570 increased the amount of high molecular weight polyubiquitinated proteins and the expression of HSP70 as the result of the suppression of ubiquitin proteasome system, the expression of heme oxygenase-1, and the amount of phosphorylation in JNK and p38 associated with the generation of reactive oxygen species (ROS) induced apoptosis and the amount of phosphorylation in eIF2α, inducing the expression of ATF4 and endoplasmic reticulum (ER) stress dependent apoptosis protein, CHOP, and the amount of phosphorylation slightly in IRE1α, leading to increased expression of XBP-1s in leukemia cell lines. In the present study, we demonstrate that VLX1570 induces apoptosis and exerts a potential anti-leukemic effect through the generation of ROS and induction of ER stress in leukemia cell lines.

Case Report: Stepwise Anti-Inflammatory and Anti-SARS-CoV-2 Effects Following Convalescent Plasma Therapy With Full Clinical Recovery.

In these times of COVID-19 pandemic, concern has been raised about the potential effects of SARS-CoV-2 infection on immunocompromised patients, particularly on those receiving B-cell depleting agents and having therefore a severely depressed humoral response. Convalescent plasma can be a therapeutic option for these patients. Understanding the underlying mechanisms of convalescent plasma is crucial to optimize such therapeutic approach. Here, we describe a COVID-19 patient who was deeply immunosuppressed following rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) and concomitant chemotherapy for chronic lymphoid leukemia. His long-term severe T and B cell lymphopenia allowed to evaluate the treatment effects of convalescent plasma. Therapeutic outcome was monitored at the clinical, biological and radiological level. Moreover, anti-SARS-CoV-2 antibody titers (IgM, IgG and IgA) and neutralizing activity were assessed over time before and after plasma transfusions, alongside to SARS-CoV-2 RNA quantification and virus isolation from the upper respiratory tract. Already after the first cycle of plasma transfusion, the patient experienced rapid improvement of pneumonia, inflammation and blood cell counts, which may be related to the immunomodulatory properties of plasma. Subsequently, the cumulative increase in anti-SARS-CoV-2 neutralizing antibodies due to the three additional plasma transfusions was associated with progressive and finally complete viral clearance, resulting in full clinical recovery. In this case-report, administration of convalescent plasma revealed a stepwise effect with an initial and rapid anti-inflammatory activity followed by the progressive SARS-CoV-2 clearance. These data have potential implications for a more extended use of convalescent plasma and future monoclonal antibodies in the treatment of immunosuppressed COVID-19 patients.

Cytotoxic activity of standardized extracts, a fraction, and individual secondary metabolites from fenugreek seeds against SKOV-3, HeLa and MOLT-4 cell lines.

CONTEXT: Trigonella foenum-graecum L. (Fabaceae) has many therapeutic properties and anticancer potential. OBJECTIVE: The cytotoxic activities of standardized extracts and a fraction from fenugreek seeds and their compounds (sapogenins, flavone C-glycosides, alkaloid trigonelline) against human cancer SKOV-3, HeLa and MOLT-4 cells were evaluated. MATERIALS AND METHODS: Fenugreek seeds were extracted with 70% methanol (A) or water (B). Furthermore, the seeds were purified with petroleum ether and chloroform and next extracted with methanol to obtain fraction (C). The quantitative analysis of saponins and flavonoids in the extracts was done with HPLC methods. The extracts (5-120 µg/mL) and compounds (1-50 µg/mL) were tested on the cells by MTT assay and RTCA system. The effect of a fraction on ROS production, mitochondrial membrane potential and caspase-3/7 activity in HeLa and SKOV-3 cells was also evaluated by flow cytometry. RESULTS: The strongest cytotoxic activity on cancer cells showed the fraction C (IC50 was 3.91 ± 0.03 for HeLa, 3.97 ± 0.07 for SKOV-3, and 7.75 ± 0.37 for MOLT-4) with the highest content of steroidal saponins (163.18 ± 11.03 µg/mg) and flavone C-glycosides (820.18 ± 0.05 µg/mg). The fraction significantly increased ROS production (up to four times higher than in keratinocytes as control) and caspases activity in the cells. The examined flavonoids did not exhibit the cytotoxic activity in contrast to yamogenin, tigogenin, and diosgenin. CONCLUSIONS: The obtained results complement the data on the cytotoxic activity of Foenugraeci Semen and synergistic effect of flavonoids and saponins complex contained in the plant.

Effect of SLCO1B1 Polymorphisms on High-Dose Methotrexate Clearance in Children and Young Adults With Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma.

High-dose (HD) methotrexate (MTX) is a critical component of treatment for hematologic malignancies in children and young adults. Therapeutic drug monitoring is necessary due to substantial interindividual variation in MTX clearance. Common function-altering polymorphisms in SLCO1B1 (encodes OATP1B1, which transports MTX) may contribute to clearance variability. We performed pharmacokinetic modeling using data for 106 children and young adults treated with HD MTX for hematologic malignancies; of 396 total courses of HD MTX, 360 consisted of 5 g/m2 over 24 hours. We evaluated the contribution of clinical covariates and SLCO1B1 genotype (388A>G and 521T>C) to MTX clearance variability. Of the clinical covariates studied, patient weight improved the pharmacokinetic model most significantly (P < 0.001). The addition of the SLCO1B1 variants individually further improved the model (P < 0.05 for each). An interaction between these variants was suggested when both were included (P = 0.017). SLCO1B1 genotype should be considered in efforts to personalize HD MTX dosing.

Eficacia y seguridad de obinutuzumab más clorambucil en pacientes adultos mayores de 65 años con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina / Efficacy and safety of obinutuzumab plus chlorambucil in adult patients older than 65 years with chronic lymphocytic leukemia without prior systemic treatment who are not candidates for fludarabine

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de obinutuzumab más clorambucil (O + C) en comparación con rituximab más clorambucil (R + C) en pacientes adultos mayores de 65 años con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia caracterizada por una acumulación progresiva de linfocitos B monoclonales en sangre periférica. Constituye la leucemia más común en adultos en los países occidentales (edad media para el diagnóstico de 70 años), y representa el 25 % al 30 % de todas las leucemias. Aproximadamente, la mediana de sobrevida global (SG) es de 10 años y la tasa de SG del 80 %. El inicio del tratamiento del paciente con LLC depende de la progresión y del estado general de salud del individuo, iniciándose terapia bajo criterios específicos. El Petitorio Farmacológico de EsSalud dispone de fludarabina, clorambucil y rituximab para el tratamiento sistémico de primera línea de los pacientes mayores de 65 años con LLC que cuentan con indicación de inicio de tratamiento sistémico. No obstante, fludarabina cuenta con contraindicaciones de uso en su inserto, entre los que se listan: la hipersensibilidad al principio activo o excipientes, enfermedad renal crónica avanzada, anemia hemolítica descompensada, y la lactancia. En ese sentido, en los pacientes que no son tributarios al tratamiento con fludarabina, en EsSalud se opta por el uso de rituximab (R) asociado a clorambucil (C) (R + C). No obstante, los especialistas han sugerido la evaluación de uso de obinutuzumab (O) asociado a clorambucil (O + C), bajo la hipótesis de que éste tendría un mejor perfil de eficacia y seguridad que (R + C), como tratamiento sistémico de primera línea en la población de pacientes mayores de 65 años con LLC que no son tributarios de fludarabina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de (O + C), en comparación con (R + C), en pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran GPC y ETS: National Institute for Health and CareExcellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Quality and Efficiency in HealthCare (IQWiG), Institute for Clinical and EconomicReview (ICER), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de las GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Hematology (ASH), y The European Hematology Association (EHA). Adicionalmente, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el sesgo de publicación. Finalmente, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de las listas de referencias de las revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas que sean relevantes para responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de (O + C), en comparación con (R + C), en pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina. La evidencia científica identificada para la presente evaluación corresponde a dos GPC (NCCN y ESMO), dos ETS (NICE y pCODR) y un ECA de fase 3 denominado CLL11. Los panelistas de las GPC de NCCN y ESMO recomiendan, en general, el uso de (O + C) y (R + C) como alternativas terapéuticas para los pacientes adultos mayores de 65 años con LLC sin tratamiento sistémico previo, sin las mutaciones del(17p) o TP53, con una alta calidad de evidencia. El panel de la GPC de NCCN establece como tratamiento de preferencia el uso de (O + C). Ambos paneles basaron sus recomendaciones en los beneficios que a su criterio se habría evidenciado con (O + C) y (R + C) en el desenlace de SLP en el ECA CLL11. Los comités que elaboraron las ETS de NICE y pCODR recomendaron el empleo de (O + C) para pacientes con LLC sin tratamiento sistémico previo que no pueden recibir terapias basadas en fludarabina. Ambas ETS basaron sus recomendaciones en los beneficios que a su criterio se observó en el desenlace de SLP en el ECA CLL11. Además, NICE señaló que los análisis económicos mostraron que (O + C) era un tratamiento costo-efectivo en comparación con (R + C) para el sistema de salud inglés. Por otro lado, el comité de pCODR argumentó que el esquema (O + C), comparado con (R + C), no ofrecía beneficio adicional en la SG y calidad de vida; pero sí observó diferencias favorables al compararse con (C) en monoterapia. Estos escenarios deben ser interpretados tomando en cuenta las diferencias entre los sistemas de salud inglés y canadiense con el sistema de salud peruano al cual pertenece EsSalud, por tratarse de diferentes contextos económicos y sanitarios. Las recomendaciones de las GPC y ETS incluidas en este dictamen se apoyan en los resultados del ECA CLL11; el cual es un ensayo clínico fase 3, multicéntrico, de etiqueta abierta cuyo objetivo fue comparar la eficacia y seguridad de (O + C) con los esquemas de (R + C) y (C) en monoterapia en pacientes adultos con LLC sin tratamiento sistémico previo. La población de interés de este ECA es más amplia que la planteada en la pregunta PICO del presente dictamen preliminar; por lo tanto, sus resultados deben tomarse como evidencia indirecta. Se desconoce qué proporción de pacientes del ECA CLL11 corresponde a la población de interés del presente dictamen. Los resultados disponibles a la fecha muestran que, luego de una mediana de seguimiento de 59.4 meses, la SG26 y la calidad de vida de los esquemas (R + C) y (O + C) eran similares. Sin embargo, el análisis de los EA mostró que (O + C) tiene un perfil de seguridad desfavorable en comparación con (R + C), dado que presentó una mayor proporción de EA totales, EA de grado 3 a 5, y EA serios. El diseño de etiqueta abierta del ECA CLL11 introduce riesgo de sesgo de realización y de detección en los desenlaces de eficacia y seguridad. Además, la alta proporción de uso de terapias subsecuentes en los grupos (O + C) y (R + C) -las cuales quedaron a criterio del investigador- aumenta la incertidumbre sobre la existencia de verdaderas diferencias entre los grupos de tratamiento en evaluación. Por último, cabe incidir en el hecho del alto riesgo de error del tipo I en los análisis del ECA CLL11, al evidenciarse múltiples comparaciones estadísticas para el desenlace de interés del presente dictamen (SG), para el cual no se llevaron a cabo procedimientos de ajuste por multiplicidad. De este modo, la evidencia disponible a la fecha, sugiere que el balance riesgo-beneficio sería desfavorable con (O + C), en comparación con (R + C), en la población de interés del presente dictamen preliminar. Esto porque los resultados del ECA CLL11 no han mostrado que (O + C) ofrezca un beneficio adicional, en comparación con (R + C), respecto a los desenlaces de eficacia de SG y calidad de vida, en la población total del estudio. Mientras que, los análisis de los EA mostraron que (O + C) tendría un peor perfil de seguridad que (R + C), en la población total del estudio. En se sentido, no es posible sustentar técnicamente una recomendación favorable para (O + C) en la población de interés del presente dictamen preliminar. Además, se debe tener en cuenta que las GPC también recomiendan el uso de esquemas basados en (R + C) como alternativas terapéuticas para una población similar a la población de interés del presente dictamen, estando estos medicamentos actualmente disponibles en la institución. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de (O + C) en pacientes adultos mayores de 65 años con LCC sin tratamiento sistémico previo que no son tributarios a fludarabina.

SHOC2 scaffold protein modulates daunorubicin-induced cell death through p53 modulation in lymphoid leukemia cells.

SHOC2 scaffold protein has been mainly related to oncogenic ERK signaling through the RAS-SHOC2-PP1 phosphatase complex. In leukemic cells however, SHOC2 upregulation has been previously related to an increased 5-year event-free survival of pediatric pre-B acute lymphoid leukemia, suggesting that SHOC2 could be a potential prognostic marker. To address such paradoxical function, our study investigated how SHOC2 impact leukemic cells drug response. Our transcriptome analysis has shown that SHOC2 can modulate the DNA-damage mediated by p53. Notably, upon genetic inhibition of SHOC2 we observed a significant impairment of p53 expression, which in turn, leads to the blockage of key apoptotic molecules. To confirm the specificity of DNA-damage related modulation, several anti-leukemic drugs has been tested and we did confirm that the proposed mechanism impairs cell death upon daunorubicin-induced DNA damage of human lymphoid cells. In conclusion, our study uncovers new insights into SHOC2 function and reveals that this scaffold protein may be essential to activate a novel mechanism of p53-induced cell death in pre-B lymphoid cells.

Unexpected pathogen presenting with purulent meningitis.

Herein we report a case of a 67-year-old man with chronic lymphocytic leukaemia who developed acute onset of fever and altered mental status while receiving ibrutinib therapy. He was eventually found to have Capnocytophaga canimorsus meningitis. Timely diagnosis and appropriate antimicrobial therapy was associated with a favourable outcome. We describe challenges associated with appropriate identification of, and briefly review infections caused by Capnocytophaga sp. To our knowledge, this is the first case of invasive C. canimorsus infection in the setting of ibrutinib therapy, and adds to the growing list of serious infections that have been associated with this agent.

Targeted alpha therapy for chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin's lymphoma with the anti-CD37 radioimmunoconjugate 212Pb-NNV003.

Relapse of chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin's lymphoma after standard of care treatment is common and new therapies are needed. The targeted alpha therapy with 212Pb-NNV003 presented in this study combines cytotoxic α-particles from 212Pb, with the anti-CD37 antibody NNV003, targeting B-cell malignancies. The goal of this study was to explore 212Pb-NNV003 for treatment of CD37 positive chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin's lymphoma in preclinical mouse models.An anti-proliferative effect of 212Pb-NNV003 was observed in both chronic lymphocytic leukaemia (MEC-2) and Burkitt's lymphoma (Daudi) cells in vitro. In biodistribution experiments, accumulation of 212Pb-NNV003 was 23%ID/g and 16%ID/g in Daudi and MEC-2 tumours 24 h post injection. In two intravenous animal models 90% of the mice treated with a single injection of 212Pb-NNV003 were alive 28 weeks post cell injection. Median survival times of control groups were 5-9 weeks. There was no significant difference between different specific activities of 212Pb-NNV003 with regards to therapeutic effect or toxicity. For therapeutically effective activities, a transient haematological toxicity was observed. This study shows that 212Pb-NNV003 is effective and safe in preclinical models of CD37 positive chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin's lymphoma, warranting future clinical testing.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma de células pequeñas con deleción 17p o mutación TP53 / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the first-line or relapse treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphoma with 17p deletion or TP53 mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocitico de células pequeñas. La leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células pequeñas (LCP) son neoplasias hematológicas de linfocitos B consideradas incurables y que al ser manifestaciones distintas de una misma enfermedad, presentan un abordaje terapéutico similar. La prevalencia de LLC/LCP en el Perú no se ha estimado, sin embargo, un estudio en un hospital de Lima muestra que la frecuencia de casos es baja. La sobrevida global (SG) a 5 años en pacientes con LLC/LCP se estima alrededor de 80 %, aunque es menor en pacientes de alto riesgo, como los que presentan la deleción 17p o mutación TP53. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioinmunoterapia que incluye fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab (FRC) para el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC/LCP en general. Sin embargo, los especialistas locales manifiestan que la subpoblación específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 podrían beneficiarse más de recibir tratamiento con ibrutinib, en términos de SG y calidad de vida. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes adultos con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53 en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIP database y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); en grupos especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO) y, en hematología como The American Society of Hematology (ASH). Para la búsqueda de información que pueda ser empleada para responder a la pregunta PICO, se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la población de interés, la intervención, el fármaco comparador y los tipos de estudio priorizados. Se emplearon términos MeSH2 y términos generales de lenguaje libre para la búsqueda en PubMed (Ver estrategia de búsqueda en la Tabla 1 del Material suplementario). En la selección de los estudios se priorizaron las guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas (RS), meta-análisis (MA) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III de acuerdo con la pregunta PICO. De no contar con evidencia de dichas categorías, se podría recurrir a un ensayo clínico de fase II o de menor nivel metodológico que puedan ayudar a responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Siendo que no se identificó ninguna RS, MA ni ECA de fase III que permita responder a la pregunta PICO, se recurrió a reportar los resultados de la evidencia disponible a la fecha correspondiente a un ensayo clínico de fase II. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha publicado ningún ensayo clínico de la comparación requerida por la pregunta PICO. Por lo que se ha incluido únicamente un ensayo de fase II, de un solo brazo y etiqueta abierta a manera de evidencia indirecta, por ser la única evidencia disponible al momento de la evaluación. Se han considerado también dos GPC (NCCN y ESMO), y tres ETS (NICE, CADTH y SMC). Fue relevante únicamente la GPC de NCCN, la cual recomienda el uso de ibrutinib como una alternativa de tratamiento en la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53, tanto en primera línea como en refractariedad o recaída. Sin embargo, la evidencia que la respalda es de estudios de bajo nivel. Las ETS identificadas no permitieron responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar, sin embargo, muestran que el uso de ibrutinib en la población de pacientes con LLC está condicionado a un descuento o ajuste en el precio del medicamento. Adicionalmente, dentro del documento de ETS realizado por CADTH, se menciona que no es posible definir de manera sólida el beneficio neto de ibrutinib ante la ausencia de comparaciones directas o indirectas frente a las alternativas consideradas como el estándar de tratamiento en Canadá. Se tomó como evidencia central e indirecta en torno al uso de ibrutinib un ensayo de fase II, de un solo brazo que evalúa a la población de interés: RESONATE-17. Dicho ensayo reporta únicamente una estimación de SG a 24 meses de 75 % (IC 95 %: 67-81) en el brazo que recibió ibrutinib, es decir, evidencia descriptiva que no permite concluir con respecto al beneficio neto de ibrutinib con respecto a quimioinmunoterapia. Con respecto a los eventos adversos. Se observó un perfil de seguridad desfavorable, donde 18 pacientes de 144 murieron a causa de eventos adversos, y 22 descontinuaron el tratamiento por eventos adversos. Esta información es de gran relevancia considerando que los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes sanos, de acuerdo con los criterios de exclusión. Asimismo, con la información obtenida de clinicaltrials.gov, se observa que más de la mitad de los pacientes incluidos en el RESONATE-17 presentaron eventos adversos serios (52.78 %, 76/144 pacientes), los cuales ponen al paciente en riesgo de hospitalización o muerte. En conclusión, a la fecha no se cuenta con evidencia de estudios comparativos entre ibrutinib y quimioinmunoterapia para la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 que permita tener certeza del beneficio neto de ibrutinib en estos pacientes. La incertidumbre con respecto al beneficio de ibrutinib se ve acentuada por su perfil de seguridad, donde se observa una frecuencia importante de muertes durante el tratamiento y eventos adversos serios en más de la mitad de los pacientes. Así, con la evidencia disponible a la fecha no se cuenta con argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación positiva sobre el uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53.

Mechanisms of Resistance to Monoclonal Antibodies (mAbs) in Lymphoid Malignancies.

PURPOSE OF REVIEW: Passive immunotherapy with therapeutic monoclonal antibodies (mAbs) has revolutionized the treatment of cancer, especially hematological malignancies over the last 20 years. While use of mAbs has improved outcomes, development of resistance is inevitable in most cases, hindering the long-term survival of cancer patients. This review focuses on the available data on mechanisms of resistance to rituximab and includes some additional information for other mAbs currently in use in hematological malignancies. RECENT FINDINGS: Mechanisms of resistance have been identified that target all described mechanisms of mAb activity including altered antigen expression or binding, impaired complement-mediated cytotoxicity (CMC) or antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), altered intracellular signaling effects, and inhibition of direct induction of cell death. Numerous approaches to circumvent identified mechanisms of resistance continue to be investigated, but a thorough understanding of which resistance mechanisms are most clinically relevant is still elusive. In recent years, a deeper understanding of the tumor microenvironment and targeting the apoptotic pathway has led to promising breakthroughs. Resistance may be driven by unique patient-, disease-, and antibody-related factors. Understanding the mechanisms of resistance to mAbs will guide the development of strategies to overcome resistance and re-sensitize cancer cells to these biological agents.

mTORC1/2 Inhibitor Served as a More Ideal Agent Against the Growth of Mouse Lymphocytic Leukemia Both In Vitro and In Vivo.

BACKGROUND/AIM: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) still remains an incurable disease as the cells evade apoptosis, which is an obstacle for current therapeutic approaches. Therefore, our aim was to identify an ideal target of leukemic cell growth for developing inhibitors. MATERIALS AND METHODS: Mouse lymphocytic leukemia cell line L1210, human Toledo cells and a DBA/2 mouse graft model were used to analyze the activity of dual mTORC1/2 inhibitor AZD2014s. Western blotting and flow cytometry were performed to determine the mechanism. RESULTS: AZD2014 inhibited L1210 and human Toledo cell proliferation. Treatment with AZD2014 reduced the phosphorylation levels of S6K1 and 4EBP1 and the protein levels of Rictor, a component of the mTORC2 pathway. AZD2014 induced cell cycle arrest at the G0-G1 phase by reducing the expression of cyclin D1 and CDK4. Oral administration of AZD2014 significantly inhibited the growth of L1210 cell grafts in DBA/2 mice. CONCLUSION: The mTORC1/2 inhibitor may be a better therapeutic agent compared to PI3K/mTORC1 inhibitors for treating patients with CLL.

The Role of PI3K Inhibition in Lymphoid Malignancies.

PURPOSE OF REVIEW: The outcome of patients with lymphoid malignancies has markedly improved in recent years which is likely due to a combination of advances in supportive care, and therapeutic options. In this article, we will provide an overview over the role PI3-kinase signalling, one of the most important dysregulated pathways in cancer, and its successful inhibition in lymphoma. RECENT FINDINGS: PI3-kinase inhibitors have shown remarkable activity in an increasing subset of patients with non-Hodgkin lymphomas. The first drug to be approved was idelalisib for patients with relapsed/refractory follicular lymphoma and CLL/SLL as monotherapy, or in combination with rituximab, respectively. After an initial setback related to increased toxicity including deaths observed in several upfront studies, there has been a resurgence in interest in this pathway following the promising efficacy of second-generation PI3K inhibitors including in patients with T cell lymphomas. PI3K inhibition continues to be an invaluable tool in the therapy of patients with lymphoid malignancies if managed cautiously. Preclinical models are helpful in predicting possible side effects and identifying new lymphoma subtypes that may be susceptible to this class of agents. The future will likely involve rationally designed combinatorial approaches to deepen the response rate and prevent the emergence of resistance.

Maximizing the effectiveness of oral therapies in lymphoid cancers: research gaps and unmet needs.

Oral therapies have become a common treatment choice for several lymphoid cancers. While therapeutic efficacy and patient preference for this therapy type have been reported, there is a lack of knowledge about its effectiveness for lymphoma in clinical practice, particularly in regard to the effects of medication nonadherence. While studies of oral medications in other diseases have shown that adherence is a major factor in outcomes and costs, there is scant research investigating adherence specifically in lymphoma patients, who face unique challenges in their diseases and treatments. To address the limited data available, we constructed a conceptual model and highlighted key opportunities for future research to better elucidate oral therapy adherence in lymphoma. This research will hopefully improve understanding and efficacy of oral treatment for lymphoma patients, while also informing other cancers utilizing oral therapies currently and in the future.

Apoptosis induced by synthetic compounds containing a 3,4,5-trimethoxyphenyl fragment against lymphoid immature neoplasms.

T-cell acute lymphoblastic leukemia is an aggressive hematological malignancy originating from the malignant transformation of progenitor T cells at different stages of development. The treatment causes severe adverse effects and is associated with relapses and high morbidity and mortality rates. The present study aimed to evaluate the cytotoxic activity of 28 new compounds containing 3,4,5-trimethoxyphenyl analogues on hematological neoplastic cells lines. Cytotoxicity screening by the MTT method revealed that compound 1d was the most promising. Cell viability of neoplastic cells decreased in a concentration- and time-dependent manner, with compound 1d not causing hemolysis or reducing peripheral blood mononuclear cells viability, suggesting a selective cytotoxicity. We also suggested that compound 1d induced apoptotic-like cell death with mitochondrial involvement in Jurkat cells.

Actividad de Erwinia-asparraginasa tras reacción anafiláctica a Peg-asparraginasa / Activity of Erwinia-asparaginase after anaphylactic reaction to Peg-asparaginase

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